Anno 2707: la Terra è dominata da quattro grandi multinazionali (la Capitol, la Bauhaus, la Mishima e la Imperial) che si sono oramai sostituite agli Stati nazionali e che combattono fra loro un'aspra guerra militare per il controllo dele esigue risorse naturali rimaste nel pianeta. Nel corso di un battaglia combattuta sul suolo europeo tra la Capitol e la Bauhaus, una bomba distrugge un antico sigillo di roccia nel terreno, nel quale secoli addietro era stata rinchiusa la Macchina, un misterioso congengno in grado di trasformare gli esseri umani feriti o morti in spietati mutanti assassini e senz'anima. Orde di mutanti fuoriescono dal terreno, uccidendo tutti i soldati e conducendoli alla Macchina, da dove parte un tentativo di conquistare il mondo. Constantine (John Malkovich), capo della Capitol, convoca i vertici delle multinazionali per organizzare una strategia comune, e nel corso dell'incontro viene deciso di abbandonare la Terra.

>Ma proprio prima che Constantin parta, da lui si reca Fratello Samuel (Ron Perlman), capo dell'ordine monastico che secoli addietro aveva guidato la rivolta degli uomini contro la Macchina e i suoi mutanti. Samuel è il custode delle Cronache, il libro che profetizza il risorgere dei mutanti ma anche quello di un salvatore che è destinato a distruggerla. Convince così Constantine a farlo partire per una pericolosissima missione, alla quale parteciperanno la guardiana del libro Severian (Anna Walton) e alcuni soldati dei quattro eserciti mondiali: Mitch Hunter (Thomas Jane) e El Jesus per la Capitol, Steiner per la Bauhaus, Valerie Duval (Devon Aoki) e Juba per la Mishima e MacGuire per la Imperial. Assieme partiranno per un viaggio nelle viscere della Terra per cercare di distruggere per sempre la Macchina e i suoi mutanti. Mutant Chronicles è ispirato da un celebre ed omonimo gioco di ruolo.